為落實《國務院辦公廳關於開展仿製藥品質和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）、《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥品質和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2016年第106號）的有關要求，國家食品藥品監督管理總局組織起草了《仿製藥品質和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮（徵求意見稿）》，現向社會公開徵求意見。

------------------------------------------------------------------------------

附件

仿製藥品質和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮

（徵求意見稿）

為貫徹《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號）以及《國務院辦公廳關於開展仿製藥品質和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的精神，國家食品藥品監督管理總局發佈了《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製藥品質和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（2016年第106號）和《普通口服固體製劑參比製劑選擇和確定指導原則》等多個技術指導原則，本文是上述指導原則的補充檔。

改鹽基藥品系指製劑中使用的原料藥在美國、歐盟或日本均未獲准使用或無法確定含有相同原料藥的參比製劑的藥品。

本文件適用於仿製藥品質和療效一致性評價工作中適應症相同的改鹽基藥品的評價，包括但不限於本檔中描述的內容。

一、概述

不同藥品如果活性成分相同，僅成鹽形式不同，稱為改鹽基藥品，包括改變已知鹽類活性成分的酸根、堿基或金屬離子，對游離形式藥品成鹽或把成鹽藥品改為游離形式等原料藥與製劑。

原則上講，通過改變成鹽形式製成的藥品應不改變其藥理作用，僅改變其理化性質（如溶解度、穩定性等），以適應儲存、生產或臨床用藥的需要。但是，每種不同成鹽形式的藥品都是具有獨特化學性質和生物活性的化合物，其理化性質改變後，可引起藥理作用程度或性質、體內過程的改變（如溶解度改變可影響藥品的體內吸收，甚至體內藥動學過程也會因此有所變化），從而影響藥品的藥效作用強度、作用位點和持續時間，有的甚至出現新的毒性、活性或適應症改變，其臨床療效和藥品的安全性也不盡相同。對此類藥品進行再評價是仿製藥品質與療效一致性評價工作的重要組成部分。

二、評價內容

改鹽基藥品包括原料藥與製劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價應以被改鹽基藥品為對照，進行對比試驗，並對二者在各項目的異同與優劣進行評價。研究內容主要體現在以下幾個方面：

（一）改鹽基的科學性和合理性

從藥品的理化性質、生物學特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學性、合理性和必要性。

（二）藥學研究

藥學研究均要求與被改鹽基藥品對照，進行對比試驗，並對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優劣進行評價。改鹽基藥品品質應與被改鹽基藥品的參比製劑品質相當。研究內容主要為以下幾個方面：

1.原料藥

1.1結構鑒定：按照化學藥品新註冊分類2.1類要求進行結構確證，應提供充足的成鹽證據。

1.2理化性質：應進行理化性質的系統研究並與被改鹽基藥品進行比較，重點關注下述對比試驗資料：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線）、晶型等。應盡可能提供詳細的被改鹽基藥品理化性質文獻資訊。

1.3品質控制：應進行與安全性、有效性有關的各項目的系統研究並進行比較，重點關注有關物質結構確證的嚴謹性，雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的產生途徑以及雜質水準等對比試驗資料，尤其是否有新增雜質及其雜質水準與毒性，對於存在潛在安全風險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進行系統研究與控制，說明雜質限度制訂的依據。

1.4穩定性試驗：應進行各質控專案試驗的比較和分析，重點關注性狀、晶型、有關物質、含量測定等。

2.製劑

2.1劑型及產品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質可能有很大影響，理化性質對於劑型選擇和確定生產工藝非常重要。應關注劑型與規格的選擇依據，以及處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比製劑的比較。

2.2原輔料的控制：（1）分析與製劑生產及製劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、細微性分佈、pKa、logP等）及其控制；說明是否進行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據；如進行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡述試驗情況，包括試驗設計、考察指標、試驗結果等。（2）簡述輔料是否適合所用的給藥途徑，結合輔料在處方中的作用分析主要輔料與製劑性能相關的關鍵特性。如有變更，對變更處方後輔料的合理性以及處方的合理性進行分析研究。

2.3品質控制：應進行與安全性有效性有關的各項目的系統研究與比較，重點關注有關物質結構確證的嚴謹性，雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的產生途徑以及雜質水準等對比試驗資料，尤其是否有新增雜質及其雜質水準與毒性等，對於存在潛在安全風險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進行系統研究與控制，說明雜質限度制訂的依據，以及溶出曲線等能反映其劑型特點的關鍵項目的對比試驗。

2.4穩定性試驗：應進行各質控專案試驗的比較和分析，重點關注性狀、溶出曲線、有關物質、含量測定等。

（三）非臨床研究

因改鹽基藥品已上市並用於臨床治療，一般情況，體內藥理活性成分相同，原則上不再開展非臨床藥效學和毒理學研究。

分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關的潛在安全風險。重點關注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時結合的陰陽離子有密切關係；成鹽的製備過程中是否可能產生新的潛在的毒性雜質；體內是否可能產生毒性代謝物。必要時按照化學藥品新註冊分類2.1類要求進行毒理學研究。

（四）生物等效性試驗或臨床試驗

以等效為立題依據的改鹽基藥品，開展與被改鹽基藥品參比製劑的生物等效性研究；以優效為立題依據的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比製劑，進行藥代動力學研究、藥代動力學研究/藥效動力學研究和（或）相應的臨床試驗。

三、其他

其他未盡事宜請參照國家食品藥品監督管理總局《關於發佈化學藥品新註冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）、《關於發佈化學藥品仿製藥口服固體製劑品質和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（2016年第120號）、《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿製藥人體生物等效性研究技術指導原則》（通告2016年第61號）和《仿製藥品質和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》（待發）等有關文件進行。